DAV132 Immuno-Oncologie

DAV132 en Immuno-Oncologie

DAV132 Immuno-Oncologie

DAV132 : La protection du microbiote est l’alliée des immunothérapies

DAV132 est un produit fortement innovant, « first-in-class », conçu pour capturer et rendre inactifs les résidus d’antibiotiques circulant dans le côlon et susceptibles de perturber le microbiote intestinal. Il a déjà été démontré que DAV132 est sûr et qu’il préserve efficacement le microbiote intestinal de volontaires sains et de patients dans de multiples essais cliniques sans avoir d’impact sur l’efficacité clinique des traitements antibiotiques. DAV132 est le produit le plus avancé au monde en matière de protection contre les conséquences cliniques de la dysbiose du microbiote intestinal.

DAV132 est développé chez les patients atteints de cancer pour lesquels l’utilisation d’antibiotiques est à la fois vitale et menaçante afin de préserver l’efficacité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et d’augmenter la survie des patients atteints de tumeurs solides qui prennent des antibiotiques.

Mécanisme d’action de DAV132

Au cours des traitements antibiotiques, une fraction du médicament reste dans le tractus intestinal. Ces résidus actifs d’antibiotiques progressent vers le côlon où ils tuent de nombreuses bactéries et entraînent une profonde perturbation du microbiote intestinal des patients. L’équilibre du microbiote est perturbé : plusieurs populations bactériennes sont effacées tandis que d’autres prolifèrent. La perturbation du microbiote, appelée dysbiose, est une conséquence durable de la prise d’antibiotiques et le microbiote des patients peut rester perturbé pendant des mois, ce qui réduit l’efficacité des immunothérapies telles que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Dans l’iléon tardif, le cæcum et le côlon, DAV132 agit en capturant par adsorption et de manière irréversible les antibiotiques avant qu’ils ne puissent altérer de manière significative le microbiote.

L’adsorbant DAV132 est encapsulé dans un système spécifique d’administration de médicaments (revêtement intelligent) breveté par Da Volterra qui permet son administration ciblée dans le tractus gastro-intestinal inférieur. Ainsi, DAV132 empêche la perturbation du microbiote intestinal induite par les antibiotiques sans interférer avec l’efficacité des antibiotiques et/ou d’autres médicaments.

Statut réglementaire de DAV132

DAV132 est considéré comme un médicament aux États-Unis et son plan de développement a été validé par la FDA. En Europe, en raison de son mécanisme d’action, DAV132 est régulé comme un dispositif médical et a obtenu un premier marquage CE en 2015.

Pourquoi DAV132 est-il unique ?

  • DAV132 est le protecteur du microbiote le plus avancé : DAV132 est le protecteur du microbiote le plus avancé en développement et le seul capable de protéger efficacement le microbiote intestinal des résidus d’antibiotiques de toute classe. DAV132 répond à d’importants besoins médicaux non satisfaits, notamment chez les patients atteints de cancer.
  • DAV132 est très différent des autres approches développées dans le domaine du microbiote : il protège le microbiote avant qu’il ne soit perturbé par les antibiotiques, au lieu de le reconstituer partiellement après qu’il ait été perturbé (comme c’est le cas avec les probiotiques, les produits biothérapeutiques vivants (dits LBP pour « Live Biotherapeutic Products ») et la transplantation fécale (dite FMT pour « Fecal Microbiota Transplant »).
  • DAV132 est facile à prescrire et à utiliser : DAV132 est administré par voie orale et fonctionne avec tous les antibiotiques, quelles que soient leur classe et leur voie d’administration.
  • La fabrication de DAV132 est bien maîtrisée et reproductible, bien que complexe et difficile à copier ; Da Volterra a développé le savoir-faire nécessaire pour exécuter la fabrication de DAV132 en grande quantité.

Bénéfices cliniques apportés par DAV132

Les cancers sont traditionnellement traités par chirurgie, radiothérapie et/ou chimiothérapie, avec des résultats limités. Ces dernières années, une nouvelle approche est apparue et a révolutionné le traitement du cancer : l’immunothérapie, qui stimule la réponse du système immunitaire du patient pour l’aider à combattre le cancer. Les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICI) sont considérés comme l’un des types d’immunothérapie les plus prometteurs, car ils ont montré une efficacité sans précédent dans plusieurs types de cancer.

Les patients atteints de cancer étant particulièrement vulnérables aux infections, ils ont recours aux antibiotiques pour leur traitement. La communauté médicale est consciente depuis de nombreuses années de l’impact délétère des antibiotiques sur le microbiome intestinal. Au cours des deux dernières années, plus de 50 études indépendantes et 7 méta-analyses (Lurienne et al. J Thorac Onco. 2020; Cervesi J et al. ESMO Virtual Congress 2020) ont montré qu’en altérant le microbiote, les antibiotiques peuvent réduire considérablement l’efficacité des ICI, et par conséquent, la survie des patients cancéreux. Comme le traitement du cancer et les antibiotiques vont de pair, il est impossible pour les médecins de ne pas prescrire d’antibiotiques et de laisser les patients vulnérables à des infections potentiellement mortelles. Pour que les patients atteints de cancer n’aient pas à choisir entre l’efficacité de leur traitement et la prise en charge des complications liées à leur maladie, il est nécessaire de protéger leur microbiote intestinal contre les antibiotiques, et donc de maintenir leur microbiote en bonne santé.

En protégeant le microbiote intestinal des patients cancéreux traités par des ICI et des antibiotiques, DAV132 améliorera leur survie.

Une étude de phase 2 est actuellement en préparation pour évaluer la sécurité et les avantages cliniques du DAV132 chez les patients atteints de cancer pour lesquels la dysbiose induite par les antibiotiques met en danger la vie du patient.

Les données cliniques autour de DAV132

En 2020, Da Volterra a conclu avec succès l’essai clinique de Phase 2 SHIELD, conduit dans 24 centres en Europe, visant à évaluer l’innocuité ainsi qu’à valider le mode d’action de DAV132 chez 243 patients âgés hospitalisés recevant des antibiotiques de la classe des fluoroquinolones, administrés par voie orale ou intraveineuse pendant une durée de 5 à 21 jours, pour traiter une infection bactérienne ou en prophylaxie de la neutropénie fébrile.

Les patients recrutés avaient un âge moyen de 72 ans et 96 % d’entre eux présentaient au moins une comorbidité chronique. Le critère principal de jugement a été atteint : le produit a été très bien toléré et son très bon profil de sécurité a été confirmé dans cette première étude réalisée chez des patients. DAV132 s’est révélé sûr pour une utilisation chez les patients hospitalisés présentant plusieurs comorbidités et prenant des médicaments concomitants. En particulier, DAV132 n’a pas interféré avec le traitement des infections ou le contrôle des autres maladies sous-jacentes.

DAV132 s’est révélé très efficace pour capturer les antibiotiques dans le côlon (les concentrations fécales de fluoroquinolones libres ont été réduites de plus de 97% dans le groupe DAV132) et pour protéger le microbiote intestinal des perturbations induites par les antibiotiques.

Les selles des patients ayant reçu DAV132 en sus des fluoroquinolones ont permis d’éviter la croissance de C. difficile ex vivo, alors que la bactérie pouvait se développer dans les selles des patients traités avec des fluoroquinolones seules. Ce résultat suggère à nouveau que DAV132 est capable de protéger les fonctions du microbiote intestinal.

Da Volterra a reçu, début 2021, les premières autorisations des agences réglementaires de pays de l’Union Européenne (dont l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé [ANSM] en France et le BfArM en Allemagne) pour lancer son essai clinique pivot de Phase 3, nommé MICROCARE. Cet essai a été conçu pour évaluer les bénéfices cliniques associés à la protection du microbiote par DAV132 chez des patients atteints d’hémopathies malignes, et plus spécifiquement d’une leucémie myéloïde aiguë ou d’un syndrome myélodysplasique de haut risque traités par chimiothérapie intensive. Les principaux objectifs de cet essai clinique sont de démontrer que DAV132 contribue à réduire la survenue de complications potentiellement mortelles de la dysbiose intestinale et à améliorer la survie des patients atteints d’hémopathies malignes recevant plusieurs cycles de chimiothérapies.MICROCARE est la première étude de Phase 3 au monde évaluant l’efficacité et la sécurité d’un protecteur du microbiote intestinal. Elle est menée en collaboration avec les membres du consortium Européen COMBACTE-NET avec le soutien de l’Innovative Medicines Initiative (IMI).

900 patients seront recrutés dans le cadre de cette étude multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo dans des sites cliniques principalement situés en Europe et aux États-Unis.