DAV132 Hémato-oncologie

DAV132 en Hémato-Oncologie

DAV132 Hémato-oncologie

DAV132 : La protection du microbiote pour les patients atteints d’hémopathies malignes

DAV132 est un produit fortement innovant, « first-in-class », conçu pour capturer et rendre inactifs les résidus d’antibiotiques circulant dans le côlon et susceptibles de perturber le microbiote intestinal. Il a déjà été démontré que DAV132 est sûr et qu’il préserve efficacement le microbiote intestinal de volontaires sains et de patients dans de multiples essais cliniques sans avoir d’impact sur l’efficacité clinique des traitements antibiotiques.

DAV132 est principalement développé chez les patients cancéreux pour lesquels l’utilisation d’antibiotiques est à la fois salvatrice et menaçante et notamment pour diminuer la survenue de complications potentiellement mortelles telles que les infections sévères et la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD, pour « Graft vs-Host Disease » en anglais)  chez les patients atteints d’hémopathies malignes.

DAV132 est le produit le plus avancé au monde en matière de protection contre les conséquences cliniques de la dysbiose du microbiote intestinal, en particulier pour les patients atteints d’hémopathies malignes.

Mécanisme d’action de DAV132

Au cours des traitements antibiotiques, une fraction du médicament reste dans le tractus intestinal. Ces résidus actifs d’antibiotiques progressent vers le côlon où ils tuent de nombreuses bactéries et entraînent une profonde perturbation du microbiote intestinal des patients. L’équilibre du microbiote est perturbé : plusieurs populations bactériennes sont effacées tandis que d’autres prolifèrent. La perturbation du microbiote, appelée dysbiose, est une conséquence durable de la prise d’antibiotiques et le microbiote du patient peut rester perturbé pendant des mois. Le microbiote perturbé est à l’origine de multiples complications graves chez les patients atteints d’hémopathies malignes.

Dans l’iléon tardif, le cæcum et le côlon, DAV132 fournit un adsorbant non spécifique qui capture de manière irréversible les antibiotiques, avant qu’ils ne puissent altérer de manière significative le microbiote.

L’adsorbant DAV132 est encapsulé dans un système spécifique d’administration de médicaments (revêtement intelligent) breveté par Da Volterra qui permet son administration ciblée dans le tractus gastro-intestinal inférieur. Ainsi DAV132 empêche la perturbation du microbiote intestinal induite par les antibiotiques sans interférer avec l’efficacité des antibiotiques et/ou d’autres médicaments.

Statut réglementaire de DAV132

DAV132 est considéré comme un médicament aux États-Unis et son plan de développement a été validé par la FDA. En Europe, en raison de son mécanisme d’action, DAV132 est régulé comme un dispositif médical et a obtenu un premier marquage CE en 2015.

Pourquoi DAV132 est-il unique ?

    • DAV132 est le premier et le seul protecteur du microbiote actuellement en Phase 3 : DAV132 est le protecteur du microbiote le plus avancé en développement et le seul capable de protéger efficacement le microbiote intestinal des résidus d’antibiotiques de toute classe. DAV132 répond à d’importants besoins médicaux non satisfaits, notamment chez les patients atteints de cancer.
    • DAV132 est très différent des autres approches développées dans le domaine du microbiote : il protège le microbiote avant qu’il ne soit perturbé par les antibiotiques, au lieu de le reconstituer partiellement après qu’il ait été perturbé (comme c’est le cas avec les probiotiques, les produits biothérapeutiques vivants (dits LBP pour « Live Biotherapeutic Products ») et la transplantation fécale (dite FMT pour « Fecal Microbiota Transplant »).
    • DAV132 est facile à prescrire et à utiliser : DAV132 est administré par voie orale et fonctionne avec tous les antibiotiques, quelles que soient leur classe et leur voie d’administration.
    • La fabrication de DAV132 est bien maîtrisée et reproductible, bien que complexe et difficile à copier ; Da Volterra a développé le savoir-faire nécessaire pour exécuter la fabrication de DAV132 en grande quantité.

Bénéfices cliniques apportés par DAV132

Les patients atteints d’hémopathies malignes telles que la leucémie, le myélome ou le lymphome reçoivent de nombreux traitements antibiotiques pendant les phases de neutropénie induites par les traitements anticancéreux. Ces prises d’antibiotiques massives et prolongées entraînent une perturbation importante du microbiote intestinal, ayant pour conséquence la survenue de complications potentiellement mortelles telles que des infections sévères (Peled et al. N Engl J Med. 2020). Les conséquences délétères sont encore plus marquées pour les patients qui reçoivent une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques : la perturbation du microbiote augmente chez eux l’occurrence et la gravité de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) (Taur et al. Blood. 2014).

La protection du microbiote des patients en hémato-oncologie est essentielle pour augmenter leurs chances de survie. DAV132 est le premier produit au monde capable de prévenir les perturbations du microbiote intestinal chez les patients atteints d’hémopathies malignes.

L’étude de Phase 3 MICROCARE est actuellement en cours pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de DAV132 chez les patients atteints d’hémopathies malignes. Plus de détails sur l’étude MICROCARE sont fournis ci-dessous.

Les données cliniques autour de DAV132

En 2020, Da Volterra a conclu avec succès l’essai clinique de Phase 2 SHIELD, conduit dans 24 centres en Europe, visant à évaluer l’innocuité ainsi qu’à valider le mode d’action de DAV132 chez 243 patients âgés hospitalisés recevant des antibiotiques de la classe des fluoroquinolones, administrés par voie orale ou intraveineuse pendant une durée de 5 à 21 jours, pour traiter une infection bactérienne ou en prophylaxie de la neutropénie fébrile.

Les patients recrutés avaient un âge moyen de 72 ans et 96 % d’entre eux présentaient au moins une comorbidité chronique. Le critère principal de jugement a été atteint : le produit a été très bien toléré et son très bon profil de sécurité a été confirmé dans cette première étude réalisée chez des patients. DAV132 s’est révélé sûr pour une utilisation chez les patients hospitalisés présentant plusieurs comorbidités et prenant des médicaments concomitants. En particulier, DAV132 n’a pas interféré avec le traitement des infections ou le contrôle des autres maladies sous-jacentes.

DAV132 s’est révélé très efficace pour capturer les antibiotiques dans le côlon (les concentrations fécales de fluoroquinolones libres ont été réduites de plus de 97% dans le groupe DAV132) et pour protéger le microbiote intestinal des perturbations induites par les antibiotiques.

Les selles des patients ayant reçu DAV132 en sus des fluoroquinolones ont permis d’éviter la croissance de C. difficile ex vivo, alors que la bactérie pouvait se développer dans les selles des patients traités avec des fluoroquinolones seules. Ce résultat suggère à nouveau que DAV132 est capable de protéger les fonctions du microbiote intestinal.

Da Volterra a reçu, début 2021, les premières autorisations des agences réglementaires de pays de l’Union Européenne (dont l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé [ANSM] en France et le BfArM en Allemagne) pour lancer son essai clinique pivot de Phase 3, nommé MICROCARE. Cet essai a été conçu pour évaluer les bénéfices cliniques associés à la protection du microbiote par DAV132 chez des patients atteints d’hémopathies malignes, et plus spécifiquement d’une leucémie myéloïde aiguë ou d’un syndrome myélodysplasique de haut risque traités par chimiothérapie intensive. Les principaux objectifs de cet essai clinique sont de démontrer que DAV132 contribue à réduire la survenue de complications potentiellement mortelles de la dysbiose intestinale et à améliorer la survie des patients atteints d’hémopathies malignes recevant plusieurs cycles de chimiothérapies.MICROCARE est la première étude de Phase 3 au monde évaluant l’efficacité et la sécurité d’un protecteur du microbiote intestinal. Elle est menée en collaboration avec les membres du consortium Européen COMBACTE-NET avec le soutien de l’Innovative Medicines Initiative (IMI).

900 patients seront recrutés dans le cadre de cette étude multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo dans des sites cliniques principalement situés en Europe et aux États-Unis.