DAV132

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DAV132, protecteur du microbiote

DAV132 est un produit fortement innovant, « first-in-class », conçu pour capturer et rendre inactifs les résidus d’antibiotiques circulant dans le côlon et susceptibles de perturber le microbiote intestinal. 496 individus ont déjà été exposés au DAV132 dans le cadre de 7 essais cliniques de Phase 1 et d’une étude de Phase 2. Ces essais ont montré que DAV132 est très bien toléré et qu’il est capable de préserver efficacement le microbiote intestinal sans diminuer l’efficacité clinique des antibiotiques ou des autres traitements pris concomitamment.

DAV132 est une amélioration thérapeutique importante pour les patients atteints de cancer pour lesquels l’utilisation d’antibiotiques est à la fois indispensable et source de graves complications, potentiellement mortelles. DAV132 est développé pour :

  • Diminuer, chez les patients atteints d’hémopathies malignes, l’occurrence de complications graves telles que les infections causées par la bactérie Clostridioides difficile (également nommée Clostridium difficile ou C. difficile) à l’origine de diarrhées sévères pouvant être mortelles, les bactériémies, ainsi que la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD, pour « Graft-vs-Host Disease » en anglais) chez les patients ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
  • Améliorer la survie des patients atteints de cancer recevant des antibiotiques et traités par des immunothérapies, et en particulier par des inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICI). En protégeant le microbiote des patients, DAV132 doit permettre aux patients de profiter pleinement des bienfaits de leur immunothérapie anti-cancer.

DAV132 est le produit de protection du microbiote dont le développement est le plus avancé au niveau mondial.

Mécanisme d’action de DAV132

Lors de prises d’antibiotiques par voie orale, une partie de la dose n’est pas absorbée et poursuit sa route dans le tractus gastro-intestinal ; de même, après administration intraveineuse, une partie de la dose injectée est recyclée par le foie et excrétée dans l’intestin avec la bile. Lorsque ces résidus d’antibiotiques atteignent le côlon, ils provoquent de graves perturbations du microbiote intestinal : de nombreux groupes bactériens sont décimés tandis que d’autres (parfois pathogènes et résistants aux antibiotiques) prolifèrent ; l’état de perturbation qui en résulte est nommé dysbiose. L’équilibre du microbiote intestinal est profondément perturbé et peut mettre des semaines, voire des mois, à se rétablir complètement, c’est-à-dire à retrouver son équilibre initial.

DAV132 agit en capturant par adsorption et de manière irréversible les antibiotiques administrés lorsqu’ils atteignent le côlon.

Grâce à son enrobage spécifique, DAV132 reste inactif tout au long de la partie supérieure du tube digestif où l’absorption de l’antibiotique (et de la très grande majorité des médicaments commercialisés) a principalement lieu. DAV132 ne devient actif qu’à l’entrée du côlon, au niveau de la jonction iléo-caecale, où il libère l’adsorbant qu’il contient. Les résidus d’antibiotiques sont alors capturés avant qu’ils ne puissent agir et détruire les bactéries du microbiote intestinal. Par ce mécanisme, DAV132 empêche la dysbiose dont les conséquences médicales sont multiples et néfastes.

Les granules de DAV132 sont composés d’un cœur contenant le principe actif (un adsorbant) et d’un enrobage de polymère permettant sa délivrance ciblée au niveau de la jonction iléo-caecale. Ainsi, DAV132 empêche la perturbation du microbiote intestinal par les antibiotiques sans interférer avec l’efficacité des antibiotiques et/ou d’autres médicaments.

Statut réglementaire de DAV132

DAV132 est considéré comme un médicament aux États-Unis et son plan de développement a été validé par la FDA. En Europe, en raison de son mécanisme d’action, DAV132 est régulé comme un dispositif médical et a obtenu un premier marquage CE en 2015.

Pourquoi DAV132 est-il unique ?

  • DAV132 est le premier et le seul protecteur du microbiote actuellement en Phase 3 : DAV132 est le protecteur du microbiote le plus avancé en développement et le seul capable de protéger efficacement le microbiote intestinal des résidus d’antibiotiques de toute classe. DAV132 répond à d’importants besoins médicaux non satisfaits, notamment chez les patients atteints de cancer.
  • DAV132 est très différent des autres approches développées dans le domaine du microbiote : il protège le microbiote avant qu’il ne soit perturbé par les antibiotiques, au lieu de le reconstituer partiellement après qu’il ait été perturbé (comme c’est le cas avec les probiotiques, les produits biothérapeutiques vivants (dits LBP pour « Live Biotherapeutic Products ») et la transplantation fécale (dite FMT pour « Fecal Microbiota Transplant »).
  • DAV132 est facile à prescrire et à utiliser : DAV132 est administré par voie orale et fonctionne avec tous les antibiotiques, quelles que soient leur classe et leur voie d’administration.
  • La fabrication de DAV132 est bien maîtrisée et reproductible, bien que complexe et difficile à copier ; Da Volterra a développé le savoir-faire nécessaire pour exécuter la fabrication de DAV132 en grande quantité.

Bénéfices cliniques apportés par DAV132

Effet des traitements antibiotiques pris sans DAV132 chez les patients atteints d’hémopathies malignes.

Les patients atteints d’hémopathies malignes telles que la leucémie, le myélome ou le lymphome reçoivent de nombreux traitements antibiotiques pendant les phases de neutropénie induites par les traitements anticancéreux. Ces prises d’antibiotiques massives et prolongées entraînent une perturbation importante du microbiote intestinal, ayant pour conséquence la survenue de complications potentiellement mortelles telles que des infections sévères (Peled et al. N Engl J Med. 2020). Les conséquences délétères sont encore plus marquées pour les patients qui reçoivent une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques : la perturbation du microbiote augmente chez eux l’occurrence et la gravité de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) (Taur et al. Blood. 2014) et diminue leur survie globale.

La protection du microbiote des patients en hémato-oncologie est essentielle pour augmenter leurs chances de survie. DAV132 est le premier produit au monde capable de prévenir les perturbations du microbiote intestinal chez les patients atteints d’hémopathies malignes.

L’étude de Phase 3 MICROCARE est actuellement en cours pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de DAV132 chez les patients atteints d’hémopathies malignes. Plus de détails sur l’étude MICROCARE sont fournis ci-dessous.

Effet des traitements antibiotiques pris sans DAV132 chez les patients atteints de cancers traités par des inhibiteurs des checkpoints immunitaires.

Les cancers sont traditionnellement traités par chirurgie, radiothérapie et/ou chimiothérapie, avec des résultats limités. Ces dernières années, une nouvelle approche est apparue et a révolutionné le traitement du cancer : l’immunothérapie, qui stimule la réponse du système immunitaire du patient pour l’aider à combattre le cancer. Les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICI) sont considérés comme l’un des types d’immunothérapie les plus prometteurs, car ils ont montré une efficacité sans précédent dans plusieurs types de cancer.

Un nombre croissant d’études cliniques montrent un lien entre l’efficacité des immunothérapies de certains cancers (poumon, mélanome, rein) et l’état du microbiote intestinal. La relation entre la prise d’antibiotiques (prescrits pour traiter des infections opportunistes et concomitantes au cancer des patients) et l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses a fait l’objet de nombreuses études publiées depuis 2018 : il existe aujourd’hui plus de 50 publications et 7 méta-analyses (Lurienne et al. J Thorac Onco. 2020; Cervesi J et al. ESMO Virtual Congress 2020) qui démontrent de manière concordante l’impact négatif des antibiotiques sur la survie des patients atteints de cancers traités par des inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICI). La dysbiose induite par les antibiotiques serait responsable d’une altération de l’immunité des patients à l’origine d’une perte d’efficacité des immunothérapies anticancéreuses et notamment des ICI. Plusieurs études ont également montré que la diversité du microbiote intestinal de patients atteints de cancers traités par des ICI avait un impact sur leur survie.

Or, les patients atteints de cancer sont particulièrement vulnérables aux infections et dépendent donc des antibiotiques pour leur traitement. Pour qu’ils n’aient pas à choisir entre le traitement du cancer et la prise en charge des complications liées à leur maladie, il est nécessaire de protéger leur microbiote intestinal des conséquences néfastes des antibiotiques.

Une étude de Phase 2 est actuellement en préparation pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de DAV132 chez des patients atteints d’un cancer du poumon traités en première ligne avec un inhibiteur des checkpoints immunitaires et recevant des antibiotiques.

Les données cliniques autour de DAV132

En 2020, Da Volterra a conclu avec succès l’essai clinique de Phase 2 SHIELD, conduit dans 24 centres en Europe, visant à évaluer l’innocuité ainsi qu’à valider le mode d’action de DAV132 chez 243 patients âgés hospitalisés recevant des antibiotiques de la classe des fluoroquinolones, administrés par voie orale ou intraveineuse pendant une durée de 5 à 21 jours, pour traiter une infection bactérienne ou en prophylaxie de la neutropénie fébrile.

Les patients recrutés avaient un âge moyen de 72 ans et 96 % d’entre eux présentaient au moins une comorbidité chronique. Le critère principal de jugement a été atteint : le produit a été très bien toléré et son très bon profil de sécurité a été confirmé dans cette première étude réalisée chez des patients. DAV132 s’est révélé sûr pour une utilisation chez les patients hospitalisés présentant plusieurs comorbidités et prenant des médicaments concomitants. En particulier, DAV132 n’a pas interféré avec le traitement des infections ou le contrôle des autres maladies sous-jacentes.

DAV132 s’est révélé très efficace pour capturer les antibiotiques dans le côlon (les concentrations fécales de fluoroquinolones libres ont été réduites de plus de 97% dans le groupe DAV132) et pour protéger le microbiote intestinal des perturbations induites par les antibiotiques.

Les selles des patients ayant reçu DAV132 en sus des fluoroquinolones ont permis d’éviter la croissance de C. difficile ex vivo, alors que la bactérie pouvait se développer dans les selles des patients traités avec des fluoroquinolones seules. Ce résultat suggère à nouveau que DAV132 est capable de protéger les fonctions du microbiote intestinal.

Da Volterra a reçu, début 2021, les premières autorisations des agences réglementaires de pays de l’Union Européenne (dont l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé [ANSM] en France et le BfArM en Allemagne) pour lancer son essai clinique pivot de Phase 3, nommé MICROCARE. Cet essai a été conçu pour évaluer les bénéfices cliniques associés à la protection du microbiote par DAV132 chez des patients atteints d’hémopathies malignes, et plus spécifiquement d’une leucémie myéloïde aiguë ou d’un syndrome myélodysplasique de haut risque traités par chimiothérapie intensive. Les principaux objectifs de cet essai clinique sont de démontrer que DAV132 contribue à réduire la survenue de complications potentiellement mortelles de la dysbiose intestinale et à améliorer la survie des patients atteints d’hémopathies malignes recevant plusieurs cycles de chimiothérapies.MICROCARE est la première étude de Phase 3 au monde évaluant l’efficacité et la sécurité d’un protecteur du microbiote intestinal. Elle est menée en collaboration avec les membres du consortium Européen COMBACTE-NET avec le soutien de l’Innovative Medicines Initiative (IMI).

900 patients seront recrutés dans le cadre de cette étude multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo dans des sites cliniques principalement situés en Europe et aux États-Unis.